Les biotechnologies d’édition du génome porcin ont révolutionné la xénotransplantation, mais nous disposons de peu de données sur la réponse immunitaire après la transplantation d’un rein de porc génétiquement modifié chez l’homme.
Nous avons effectué un phénotypage exhaustif des biopsies réalisées à 54 heures post-reperfusion des deux premiers reins de porcs génétiquement modifiés transplantés chez des receveurs humains en état de mort cérébrale.
Nous avons utilisé une stratégie multimodale combinant i) une évaluation morphologique, ii) un immunophénotypage complet, iii) une analyse transcriptomique sur tissu entier et iv) un profilage spatial numérique du transcriptome entier avec déconvolution cellulaire (Figure). Nos contrôles étaient des biopsies des xénotransplants avant implantation, d’autogreffes de reins de porc wild-type, et de reins de porc wild-type avec et sans ischémie-reperfusion.
Les xénotransplants présentaient des signes de rejet humoral caractérisés par une inflammation microvasculaire, des dépôts immunitaires, une activation endothéliale et des xénoanticorps. L'inflammation capillaire était principalement composée de cellules immunitaires innées CD68+ et CD15+, mais aussi de cellules NKp46+. Les deux xénotransplants avaient une surexpression de gènes biologiquement associés à une réponse humorale (activation des monocytes/macrophages, des cellules NK, des cellules endothéliales, du complément et développement des lymphocytes T). Le profilage spatial numérique du transcriptome entier a révélé que les lésions de rejet humoral étaient principalement localisées dans les glomérules, avec un enrichissement en transcrits associés aux monocytes, aux macrophages, aux neutrophiles et aux cellules NK. Ce phénotype n’était pas observé dans les autogreffes rénales, ni dans les expériences d'ischémie-reperfusion.
Les xénotransplants présentaient des signes précoces de rejet humoral actif. Nos résultats suggèrent qu’il est nécessaire de mieux contrôler le bras humoral du rejet afin d'améliorer les résultats de la xénotransplantation chez l’homme.
