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Polykystose rénale autosomique récessive

 

La polykystose rénale récessive (PKR), appelée autrefois polykystose rénale infantile, beaucoup plus rare (un enfant sur 20 000 environ) que la polykystose rénale dominante dite « adulte », se définit par sa transmission récessive autosomique et par des lésions anatomiques caractéristiques qui touchent les reins et le foie. Dans les reins, les dilatations kystiques touchent exclusivement les tubes collecteurs, donnant à la médullaire un aspect spongieux ; dans le foie, la dysgénésie biliaire est caractérisée par la prolifération de voies biliaires (VB) dilatées au sein d’espaces-porte plus ou moins fibreux, d’ou les noms de fibro-adénomatose des VB ou « fibrose hépatique congénitale ». Un seul gène, PKHD1, sur le chromosome 6, semble en cause dans la maladie. Il code pour une protéine appelée polyductine (ou fibrocystine) qui interagit avec les polycystines 1 et 2 (produits des gènes PKD 1 et 2 de la polykystose dominante) au niveau du « cil primaire » des cellules des tubules rénaux et des canaux biliaires.

 

Présentation clinique

La PKR est maintenant presque toujours découverte à l’échographie prénatale, en raison d’une augmentation de taille et d’échogénicité des reins plus ou moins importante (« gros reins hyperéchogènes »- GRHE). En cas d’énormes reins, avec oligo ou anamnios, une interruption de grossesse est proposée, en raison de l’insuffisance rénale sévère prévisible et de l’hypoplasie pulmonaire secondaire à la compression et à l’anamnios, responsable du décès dans la période périnatale. Dans les formes moins sévères (1/3 des cas environ), l’enfant naît avec une insuffisance rénale plus ou moins importante, qui va souvent s’améliorer dans les premières années de vie, puis se réaggraver progressivement au cours des décennies suivantes, de façon très variable selon les cas puisque seulement 50 % de ces patients ont besoin de dialyse et/ou transplantation avant l’âge de 20 ans. Une hypertension artérielle est souvent présente, surtout dans les premières années, et son traitement efficace permet de ralentir la progression de l’insuffisance rénale. Certains enfants ont des pyelonéphrites à répétition parfois responsable de sepsis sévères. Lorsque l’insuffisance rénale atteint le stade terminal, la transplantation rénale permet de remplacer les reins malades par un organe sain, qui ne risque pas de développer des kystes puisque le génome de ses cellules est normal. L’atteinte hépatique est également de gravité variable, non corrélée à la gravité de l’atteinte rénale. Parfois muette cliniquement, surtout au début de la vie, elle peut entraîner une hypertension portale, avec son risque d’hémorragie digestive, et des infections graves des voies biliaires (cholangites ). Il n’y a jamais d’insuffisance hépatocellulaire.

 

Diagnostic

Diagnostic prénatal

 

Echographie Le diagnostic de « gros reins hyperéchogènes » (GHRE) est souvent porté sur la deuxième échographie fœtale, à 22 semaines, mais parfois plus tardivement si les lésions sont moins diffuses, parfois plus tôt (18-20 semaines) en cas d’antécédent familial. La PKR est en général le premier diagnostic envisagé en présence de GRHE, mais en réalité cet aspect peut révéler bien d’autres pathologies rénales (voir diagnostic différentiel) et on ne peut affirmer le diagnostic avant la naissance, sauf si la maladie est déjà connue dans la fratrie. Diagnostic génétique Ce n’est que dans ce dernier cas que l’on peut envisager un diagnostic moléculaire chez les fœtus suivants, à partir d’un prélèvement des villosités choriales fait vers la 12ème semaine de grossesse, à condition que l’on ait conservé l’ADN (ou des tissus congelés) du cas index et que l’on puisse comparer les ADN. Selon les cas on recherchera les mutations du gène PKHD1 si celles-ci ont été identifiées chez le cas index, ou plus simplement, si la famille est « informative », on comparera les marqueurs du gène sur le chromosome 6 du fœtus et du cas index (diagnostic génétique indirect).

 

Diagnostic post-natal

 

L’examen clinique montre d’emblée l’augmentation de volume des reins, souvent visibles et toujours palpables. La présence d’une hépatomégalie, d’une hypertension artérielle précoce et d’une hyponatrémie dans les premières semaines est aussi très évocatrice d’une PKR, alors que l’insuffisance rénale peut manquer. Imagerie : l’échographie rénale, faite dès les premiers jours de vie, confirme leur grande taille (souvent + 5 à 6 DS) et l’hyperéchogénicité due aux microkystes, diffuse ou à prédominance médullaire. Cet aspect n’étant pas spécifique, il peut être utile, en cas de doute, de réaliser dans les premières années de vie une tomodensitométrie rénale pour mettre en évidence les dilatations kystiques fusiformes de la médullaire caractéristiques de la PKR. L’échographie hépatique peut conforter le diagnostic en montrant un foie augmenté de volume et inhomogène. Les signes d’hypertension portale ne sont habituellement pas présents au début de la vie, mais seront à rechercher sytématiquement lors des contrôles annuels ultérieurs. Cependant seule l’étude génétique, possible dans certains laboratoires de diagnostic moléculaire, pourra affirmer le diagnostic par la découverte d’une mutation du gène PKHD1, retrouvée dans près de 80% des cas étudiés.

 

Diagnostic différentiel

L’aspect échographique de « gros reins hyperéchogènes », mode habituel de révélation pré ou périnatale de la PKR, n’est pas pathognomonique et peut s’observer dans d’autres anomalies du développement rénal, également d’origine génétique pour la plupart. La plus fréquente est la polykystose dominante, qui peut se manifester dès la période fœtale de façon très similaire, échographiquement et parfois cliniquement, à la PKR. La recherche d’antécédents familiaux et l’échographie des 2 parents sont indispensables pour écarter ce diagnostic. Les mutations du gène TCF2 du facteur HNF1β sont également une cause fréquente de GRHE in utero ; cependant les reins sont habituellement moins volumineux que dans la PKR (voire normaux en post-natal) et les kystes, lorsqu’ils sont présents, sont plutôt corticaux. Ces mutations sont elles aussi dominantes, mais d’expressivité variable et nécessitent également échographie des parents et recherche d’antécédents de pathologie rénale et de diabète (MODY) dans la famille. D’autres maladies génétiques, souvent autosomiques récessives, peuvent plus rarement être en cause (syndrôme de Bardet-Biedl par exemple) ; enfin certaines hyperéchogénicités transitoires restent inexpliquées.

 

Traitements

Les traitements de la PKR sont purement symptomatiques ; les thérapeutiques visant à empêcher le développement des kystes sont encore au stade expérimental.

 

L’atteinte rénale comporte presque toujours, au début de la vie, une hypertension artérielle, qui nécessitera la prescription d’hypotenseurs, au minimum inhibiteurs calciques, beta-bloquants, ou de préférence IEC ou ARA2, qui ont en outre un effet protecteur rénal justifiant leur indication large en cas de maladie rénale évolutive. Le reste du traitement dépend du degré d’insuffisance rénale. Lorsque celle-ci est absente, aucun traitement ni régime n’est nécessaire ; il est seulement conseillé d’éviter un apport protéique excessif. Lorsque la filtration glomérulaire (FG) diminue au dessous de 60 ml/min/1,73 m2, une supplémentation en Vitamine D et calcium est nécessaire pour éviter une ostéodystrophie rénale. Erythropoiétine et hormone de croissance peuvent devenir nécessaire au stade d’insuffisance rénale avancée. Au-dessous de 20 ml/mn de FG, le programme d’hémodialyse-transplantation doit être organisé, la transplantation rénale « préemptive » (avant que la dialyse ne devienne nécessaire) étant à privilégier dans cette maladie lentement évolutive.

 

L’atteinte hépatique peut être assymptomatique, ne nécessitant aucun traitement en l’absence de complications. En cas d’hypertension portale, un traitement préventif par beta-bloquants peut être justifié, et une surveillance échographique (et éventuellement fibroscopique) régulière est nécessaire. Une sclérose de varices oesophagiennes, voire dans de rares cas une dérivation porto-systémique ou une greffe de foie, peuvent être indiquées. L’aspirine et les AINS sont contre indiqués en cas d’hypertension portale. Un suivi spécialisé en Néphrologie (et parfois en Hépatologie) pédiatriques est souhaitable, et une consultation en Génétique est nécessaire pour le conseil génétique et pour parler de la possibilité de diagnostic prénatal précoce.

 

 

 

Orphanet

 

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